近日，我院张彤教授/杨子钊研究员团队在国际知名期刊《Theranostics》(影响因子：12.4，中科院一区)上发表了题为“Epigenetic regulation-mediated disorders in dopamine transporter endocytosis: A novel mechanism for the pathogenesis of Parkinson's disease”(DOI:https://www.thno.org/v15p2250.pdf )的综述文章。系统性地探讨了DNA甲基化、RNA修饰、组蛋白信号更替及非编码RNA调控等表观遗传机制对多巴胺转运体(Dopamine Transporter, DAT)内吞作用的影响，揭示了这些表观遗传调控方式通过激活DAT内吞作用来影响多巴胺能神经元的存活和功能，进而诱发帕金森病(Parkinson's disease, PD)产生及发展的新机制。本综述为PD的发病机制提供了全新的视角和理论框架，不仅为早期临床诊断指明了潜在方向，还为后期治疗揭示了潜在药物靶点，并为其分子病理机制的研究奠定了坚实的科学基础。
PD是一种慢性神经系统退行性疾病，主要影响中脑黑质多巴胺能神经元，导致多巴胺神经递质减少，引发一系列运动和非运动症状。全球约有1000万人受到帕金森病的影响，患者的生活质量和独立性严重下降，社会经济负担也随之加重。本综述聚焦于脑内DAT内吞作用异常导致PD早期病理改变的机制。创新性地提出：在中脑黑质纹状体通路中，DAT受表观遗传调控影响而激活内吞作用，进而导致多巴胺重摄取减少，这一过程与PD早期的形成与后续发生和发展进程密切相关。本文系统性地综述了最新研究报道中DNA甲基化、RNA修饰、组蛋白修饰及非编码RNA等关键表观遗传机制对DAT内吞作用异常的调控机制，详细阐述了DNMTs、METTL3/14等关键酶对DAT内吞作用过程中受体或靶点蛋白表达发挥的调控作用。深入探讨了表观遗传调控介导的PKC、D2R等分子通路对DAT内吞作用过程的影响及其与PD早期病理进程之间的关系。此外，还系统地总结和分析了STM2457等小分子抑制剂通过表观遗传机制调控DAT内吞作用过程中受体或靶点蛋白表达的情况，并对其抗PD的药理活性进行了评估。上述内容为PD早期预防和临床治疗提供了新的潜在靶点及用药策略。
图：多种表观遗传方式调控介导的DAT内吞过程异常
对PD早期病理进程产生重大影响
图：部分小分子抑制剂通过表观遗传机制调控DAT内吞过程中关键受体或靶点
论文第一作者为我院2024届硕士研究生梁子琪，张彤教授与杨子钊研究员为通讯作者，上海中医药大学为论文第一通讯单位。张彤团队长期专注于中药物质基础研究以及基于表观遗传调控的中药活性成分药效机制探索，发表了系列论文，这些成果为研究中医药通过表观遗传调控机制预防和治疗神经、肿瘤、代谢等疾病提供了坚实的理论和实验依据。
以上研究得到国家自然科学基金、上海市白玉兰浦江人才等项目的资助和支持。
